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武汉病毒所鉴定IE1为首个具E3泛素连接酶功能的HCMV编码蛋白

放大字体  缩小字体 发布日期:2017-08-12  来源:中国科学院武汉病毒研究所
 
 

人巨细胞病毒HCMV(Human Cytomegalovirus)是一种在人群中广泛存在的病毒。先天性HCMV感染是最常见的出生缺陷的感染性病因,常导致胎儿神经发育异常。被感染的新生儿中,约10%在出生时表现出明显的出生缺陷、听力损伤症状。HCMV感染的主要靶标是胎脑的神经前体/干细胞NPCs,而NPCs的正常增殖、分化和迁移也是胎脑发育的关键。近日,中国科学院武汉病毒研究所罗敏华课题组在HCMV感染致神经发育异常机制研究方面取得进展。研究发现HCMV感染通过下调NPCs关键因子Hes1蛋白水平而影响NPCs细胞命运。深入的机制研究揭示HCMV立即早期蛋白IE1具有潜在E3泛素连接酶功能,可促进底物Hes1的泛素化降解进而下调其蛋白水平。该研究鉴定了IE1为首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV编码蛋白,为深入理解HCMV感染致病机制提供了新证据。研究结果发表于PloS Pathogens。

先天性HCMV感染性疾病发现于1904年,病毒分离于1956年,但研究受制于其严格的种属特异性。罗敏华课题组经过长期积累,建立了人NPCs库,使该研究得以持续和深入。该组前期研究已经证明HCMV感染通过影响Notch信号通路导致NPCs异常分化(J Virol. 2015; 89:6792-804),但其对Notch通路关键下游效应因子Hes1的影响尚不清楚。博士研究生刘喜娟等通过研究发现:HCMV感染破坏NPCs中Hes1的正常表达节律并下调其蛋白水平,病毒立即早期蛋白IE1参与这一过程;IE1与Hes1具有直接相互作用,且表现出潜在的E3泛素连接酶功能促进Hes1蛋白泛素化,进而通过蛋白酶体途径降解,而这一系列过程需要IE1蛋白AA451-475区段;后续研究又鉴定了细胞抗病毒因子Sp100A为HCMV-IE1的E3泛素化连接酶功能的另一底物,但器泛素化过程与AA451-475无关。这一研究揭示了HCMV感染下调NPCs中Hes1蛋白水平可能是其致神经发育异常的潜在新机制,也发现了HCMV重要病毒蛋白IE1的新功能;最重要的是该研究鉴定了首个具潜在E3泛素连接酶功能的HCMV病毒蛋白,填补了HCMV及疱疹病毒研究的空白,为HCMV感染的临床干预提供了新的思路和靶点。

该研究得到了国家自然科学基金以及国家重点基础研究发展计划(“973”计划)的支持。武汉病毒所神经病毒课题组刘喜娟为第一作者,罗敏华、赵非和曾文波为通讯作者。(apichina)

 
 
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