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Science:如何利用老药沙利度胺来帮助开发新型癌症疗法?

放大字体  缩小字体 发布日期:2018-11-07   来源:生物谷

2018年11月7日 讯 /apichina/ --药物沙利度胺(Thalidomide)在20世纪60年代被召回,因为其会引发新生儿出现毁灭性的缺陷;但同时这种药物又被广泛用于治疗多发性硬化症和其它血液癌症,这种药物及其化学亲属能通过促进细胞破坏两种特殊蛋白发挥作用,这两种蛋白是常规的“无成药性”蛋白(转录因子)的家族成员,其具有特定的分子模式,即C2H2锌指结构基序(NF motif)。

图片来源:Susanna M. Hamilton, Broad Communications

近日,一项刊登在国际杂志Science上的研究报告中,来自MIT博德研究所等机构的科学家们通过研究发现,沙利度胺以及相关的药物或能为研究人员提供一种研究起点来开发一类新型的抗癌化合物,这种化合物有望靶向作用拥有相同基序的大约800种转录因子。转录因子能与DNA结合并协调多个基因的表达,而这通常是特殊细胞类型或组织的特殊模式;这些蛋白一旦发生错误将会与很多癌症相关,但研究者们发现,要想将其作为药物开发的目标或许困难重重,这是因为,转录因子常常会缺失药物分子与其直接接触的位点。

沙利度胺及其化学亲属:泊马度胺(pomalidomide)和来那度胺(lenalidomide)都能通过征召一种名为cereblon的蛋白质来间接攻击其靶点—两种拥有C2H2 ZF的转录因子:IKZF1和IKZF3,cereblon是一种称之为E3泛素连接酶的特殊分子及其,其能为标记特殊蛋白供细胞循环系统降解。当沙利度胺及其亲属分子缺失时,cereblon就会忽略IKZF1和IKZF3;而当其存在时,就会促进cereblon识别这些转录因子并且对其进行标记以便处理。

研究者Benjamin Ebert说道,沙利度胺作用机制的发现在很多方面都让人非常惊讶,但同时其也能帮助阐明如何靶向作用两种锌指转录因子发生快速降解。

古老药物的新角色

人类基因组能够编码大约800个转录因子,比如IKZF1和IKZF3,其能够忍受C2H2 ZF基序的某些突变;识别能够帮助药物开发的某些特殊因素或能帮助研究人员发现是否其它类似的转录因子会容易受到沙利度胺样药物的影响。当沙利度胺样的药物存在时,研究人员就能够确定蛋白cereblon所观察到的精确的C2H2 ZF的特性,随后其就会筛选沙利度胺、泊马度胺和来那度胺诱发细胞模型中6572种特殊的C2H2 ZF基序变异发生降解的能力,最后研究者发现了6种含有C2H2 ZF的蛋白质会对这些药物变得敏感,其中有4种此前人员并不认为其能作为沙利度胺及其亲属化合物的作用靶点。

随后研究人员对IKZF1和IKZF3进行功能性和结构性来更好地理解转录因子、cereblon及其沙利度胺之间相互作用的机制,此外,研究者还运行了4661个突变的计算机模型来观察是否能够预测在药物存在时会有其它的转录因子与cereblon进行对接。研究者表示,合适修饰的沙利度胺样药物应该诱导cereblon对特殊亚型的C2H2 ZF转录因子进行标记来对其重新利用。

新的答案,新的问题

本文研究同时还提出了很多问题,比如,这项研究中,科学家们并不是非常清楚关于C2H2 ZF转录因子的细节信息,即其会在哪些类型的细胞中处于活性状态,其又会影响哪些基因的表达,哪些癌症会依赖于这些转录因子,后期研究人员希望通过更为深入的研究来对此进行解释,同时研究人员也希望能够开发出靶向作用这些转录因子的新型沙利度胺诱导药物。

原始出处:

Quinlan L. Sievers, Georg Petzold, Richard D. Bunker, et al. Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN, Science (2018). DOI: 10.1126/science.aat0572

 
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